Citalopram a ryzyko arytmii – nowe odkrycia w badaniach elektrofizjologicznych

Czy citalopram wpływa na elektrofizjologię serca?

Badanie eksperymentalne przeprowadzone na modelu mysim wykazało, że długotrwałe stosowanie citalopramu (CIT) prowadzi do istotnych zmian elektrofizjologicznych w sercu, które mogą stanowić podłoże dla groźnych arytmii komorowych. W badaniu wykorzystano myszy C57BL/6N poddane 4-tygodniowej terapii CIT w wysokiej dawce terapeutycznej (9,6 mg/kg/dzień).

Badacze zastosowali zaawansowane techniki mapowania optycznego perfundowanych serc metodą Langendorffa oraz patch-clamp na izolowanych kardiomiocytach komorowych, aby zidentyfikować mechanizmy proarytmiczne CIT. Dodatkowo przeprowadzono analizę transkryptomu oraz badania RT-qPCR w celu określenia zmian ekspresji genów kodujących kanały jonowe.

Jakie mechanizmy arytmogenezy ujawnia eksperyment?

Wyniki badania wykazały, że terapia CIT powoduje istotne wydłużenie odstępu QT i QTc w zapisach EKG zarówno in vivo jak i ex vivo. U myszy leczonych CIT zaobserwowano również zwiększoną częstość występowania przedwczesnych pobudzeń komorowych (PVC) oraz napadowego częstoskurczu komorowego (VT), szczególnie podczas stymulacji prowokacyjnej. Co istotne, zmiany elektrofizjologiczne wystąpiły bez towarzyszącego remodelingu strukturalnego mięśnia sercowego, co potwierdzono w badaniach echokardiograficznych oraz barwieniu trichromem Massona.

Na poziomie komórkowym, CIT powodował wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowego (APD) oraz czasu trwania transjentów wapniowych (CaTD). Obserwowano również zwiększoną heterogenność repolaryzacji oraz zaburzenia sprzężenia między potencjałem błonowym a wewnątrzkomórkowym stężeniem wapnia. Ponadto, serca myszy leczonych CIT wykazywały nasilony alternans potencjału czynnościowego i transjentów wapniowych podczas szybkiej stymulacji, co stanowiło elektrofizjologiczne podłoże dla reentry i tachyarytmii komorowych. Szczegółowa analiza wykazała, że obszary z najcięższym alternansem pokrywały się z trajektorią osobliwości fazowej (PS) w obwodach reentry, co bezpośrednio wiązało alternans z arytmogenezą.

Czy obserwujemy zmiany w kanałach jonowych po CIT?

Badania patch-clamp na izolowanych kardiomiocytach potwierdziły wydłużenie APD (zarówno APD₃₀ jak i APD₉₀) oraz wykazały istotne zmniejszenie gęstości przejściowego prądu potasowego na zewnątrz (I_to) po ekspozycji na CIT. Obserwowano również przesunięcia w charakterystyce aktywacji i inaktywacji kanałów potasowych – napięcie połowy maksymalnej aktywacji (V_{0.5, act}) zostało przesunięte z 28,42 ± 2,336 do 17,00 ± 3,040 mV, a napięcie połowy maksymalnej inaktywacji (V_{0.5, inact}) z -35,43 ± 1,330 do -27,92 ± 1,814 mV w komórkach traktowanych CIT. Dodatkowo stwierdzono redukcję prądu wapniowego typu L (I_Ca-L) i obniżenie amplitudy transjentów wapniowych.

Analiza transkryptomiczna ujawniła obniżoną ekspresję genów kodujących kluczowe kanały potasowe, w tym KCND2, KCNH2, KCNIP2 i KCNE1. Downregulacja KCND2 została potwierdzona na poziomie białkowym poprzez zmniejszoną ekspresję podjednostki Kv4.2 kanału potasowego. Analizy wzbogacania ścieżek sygnałowych (KEGG i GO) wskazały na wpływ CIT na szlaki związane z transportem jonów potasu i sygnalizacją wapniową. Co ciekawe, mimo wcześniejszych doniesień o wpływie CIT na kanały Nav1.5, w tym badaniu nie zaobserwowano zmian w morfologii załamka QRS, prędkości przewodzenia czy ekspresji genów związanych z Nav1.5, co może wynikać z mechanizmów kompensacyjnych po długotrwałej ekspozycji na CIT.

Jak wyniki badania przekładają się na praktykę kliniczną?

Badanie dostarcza mechanistycznego wyjaśnienia proarytmicznego działania citalopramu, które wynika głównie z downregulacji kanałów potasowych, prowadzącej do wydłużenia repolaryzacji i zaburzeń sprzężenia elektromechanicznego. Regiony serca z nasilonym alternansem sercowym, związanym z obniżoną aktywnością I_to, stanowiły substrat dla reentry i częstoskurczów komorowych indukowanych przez citalopram. Warto podkreślić, że mimo braku widocznego przestrzennie rozłącznego alternansu (SDA), obszary z najcięższym alternansem pokrywały się z trajektorią osobliwości fazowej, bezpośrednio wiążąc alternans z arytmogenezą.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, podkreślając konieczność uważnego monitorowania pacjentów przyjmujących CIT, szczególnie tych z istniejącymi czynnikami ryzyka arytmii. Badanie sugeruje również, że geny związane z kanałami potasowymi mogą stanowić potencjalne cele dla zapobiegania arytmiom związanym z leczeniem citalopramem. Niedawne badania wykazały, że niektóre substancje, takie jak węgiel aktywny i salidrozyd, mogą mieć działanie terapeutyczne w arytmiach związanych z CIT, co otwiera nowe możliwości interwencji farmakologicznych.

Podsumowanie

Długotrwałe stosowanie citalopramu (CIT) prowadzi do znaczących zmian elektrofizjologicznych w sercu, co wykazało badanie na modelu mysim. Terapia CIT skutkuje wydłużeniem odstępu QT i QTc oraz zwiększa ryzyko arytmii komorowych, w tym przedwczesnych pobudzeń i częstoskurczów. Na poziomie komórkowym zaobserwowano wydłużenie potencjału czynnościowego i transjentów wapniowych oraz zwiększoną heterogenność repolaryzacji. Badania wykazały zmniejszenie gęstości prądu potasowego i wapniowego, a także obniżoną ekspresję genów kodujących kanały potasowe. Te zmiany, mimo braku remodelingu strukturalnego serca, tworzą podłoże dla groźnych zaburzeń rytmu. Wyniki badania podkreślają konieczność ścisłego monitorowania pacjentów przyjmujących CIT, szczególnie tych z istniejącymi czynnikami ryzyka arytmii.