Donosowe podanie citalopramu – przełom w leczeniu depresji?

Czy znasz skalę problemu depresji?

Depresja to jedna z najczęstszych chorób psychicznych i dominująca przyczyna niepełnosprawności na świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyka ona około 280 milionów ludzi na całym świecie i jest związana z 700 000 samobójstw rocznie. Choroba ta powoduje wiele przeszkód, które mogą obniżyć jakość życia pacjenta, takich jak trudności w koncentracji, brak aktywności społecznych i myśli samobójcze. Co więcej, depresja została uznana za niezależny czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Mimo stosowania różnych podejść terapeutycznych, w tym psychoterapii i leczenia farmakologicznego, mniej niż 50% pacjentów całkowicie wraca do zdrowia.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) są obecnie powszechnie stosowanymi lekami pierwszego rzutu w leczeniu depresji ze względu na ich tolerancję, skuteczność i bezpieczeństwo. Bromowodorek citalopramu (CT) jest jednym z najczęściej przepisywanych SSRI, który ma najbezpieczniejszy profil interakcji lekowych dzięki stosunkowo niskiemu wiązaniu z białkami w porównaniu z innymi lekami z tej grupy. Wykazuje również najwyższą selektywność w hamowaniu wychwytu serotoniny w porównaniu z wychwytem noradrenaliny. CT jest stosowany jako skuteczne leczenie w zaburzeniach lękowych, takich jak zaburzenie paniczne i zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, a także w depresji po udarze, demencji, depresji i zaburzeniach związanych z uzależnieniami.

Czy donosowy system podania leku to odpowiedź na wyzwania terapii depresji?

Obecnie dostępne formulacje CT na rynku to produkty doustne (tabletki) i iniekcje dożylne. Doustne podawanie CT napotyka na istotne wyzwania, takie jak opóźniony początek działania i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności, wymioty, biegunkę, zmiany apetytu i zaparcia. Z kolei iniekcje dożylne, mimo szybszego początku działania, są niepożądane ze względu na inwazyjną metodę podawania. Problemy te negatywnie wpływają na jakość życia pacjenta i jego współpracę, które są kluczowe dla powodzenia terapii.

Podawanie donosowe (intranazalne, IN) oferuje obiecujące nieinwazyjne podejście. Unikalna anatomia jamy nosowej i jej bezpośrednie połączenie z mózgiem poprzez drogi węchowe i trójdzielne pozwala na ominięcie bariery krew-mózg i oferuje ukierunkowany dostęp leku z nosa do mózgu, co jest szczególnie korzystne w sytuacjach nagłych. “Bezpośrednie połączenie z mózgiem poprzez drogi węchowe i trójdzielne stanowi unikalną przewagę podawania donosowego nad innymi drogami podania” – podkreślają autorzy badania. Dodatkowo wysoka unaczynienie i duża powierzchnia błony śluzowej nosa zwiększają ogólnoustrojowe wchłanianie leku, umożliwiając stosowanie niższych dawek w porównaniu z podawaniem doustnym, przy zwiększonej skuteczności. Te wyjątkowe zalety podawania donosowego, wraz z unikaniem metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia, odgrywają znaczącą rolę w przyspieszaniu początku działania leku i obniżają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych.

CT został zastosowany jako modelowy związek aktywny w celu zwiększenia jego biodostępności, ponieważ jest uważany za odpowiedni do podawania donosowego ze względu na swoją lipofilność i preferowaną masę cząsteczkową (405,31 g/mol) poniżej 1000 g/mol. Potencjał donosowego podawania antydepresantów załadowanych do nanosystemów został potwierdzony w poprzednich badaniach. Wenlafaksyna załadowana do nanocząstek PLGA do podania donosowego wykazała skuteczne wchłanianie do mózgu z niską cytotoksycznością i zwiększonym działaniem przeciwdepresyjnym in vivo. Duloksetyna również została włączona do donosowego termoodwracalnego żelu kubosomowego zawierającego lipidy, PF127 i P188, wykazując znacznie większą biodostępność w mózgu. Opracowano również nanoemulsję do donosowego podawania paroksetyny, która wykazała znaczący wzrost przepuszczalności in vivo.

Czy nanotechnologia otwiera nowe możliwości w terapii depresji?

Micele polimerowe (PM) to nanocząsteczkowe samoorganizujące się struktury koloidalne utworzone z amfifilowych biozgodnych kopolimerów. Te kopolimery, składające się z hydrofilowych grup głównych i hydrofobowych grup ogonowych, samoorganizują się w micele rdzeniowo-lipidowe w środowisku wodnym. Ta unikalna struktura może poprawić rozpuszczalność i biodostępność wielu leków nierozpuszczalnych w wodzie. Ponadto, ich stabilność biologiczna chroni lek przed degradacją enzymatyczną, podczas gdy mały rozmiar (10-100 nm) pozwala na zwiększoną przepuszczalność i przyspiesza infiltrację przez wąskie naczynia włosowate mózgu.

Różne kopolimery, w tym polimery termoczułe, mogą tworzyć PM pod nazwą inteligentnych systemów dostarczania leków. Polimery te, takie jak Pluronics®, są całkowicie rozpuszczalne w wodzie i istnieją w formie rozszerzonej poniżej określonej temperatury, dolnej krytycznej temperatury roztworu (LCST), która jest uważana za ich temperaturę przejścia fazowego. Gdy temperatura medium wzrasta powyżej LCST, micela ulega zmniejszeniu rozmiaru w wyniku procesu dehydratacji hydrofilowych grup polimeru, co zmniejsza ich rozpuszczalność i prowadzi do kurczenia się rozmiaru miceli. Wykazano również, że Pluronics® modulują effluksowy transporter przezbłonowy P-glikoproteinę na barierze krew-mózg, zwiększając tym samym penetrację do mózgu antydepresantów załadowanych do Pluronic®.

Wcześniejsze badania wykazały zalety donosowych miceli Pluronic załadowanych risperidonem (Pluronic® F127 i Pluronic® F108) w zapewnianiu szybkiego uwalniania leku z wyższą szybkością przenikania. Pluronic® F127 (PF127) (znany również jako Poloxamer® 407) charakteryzuje się właściwościami termoreaktywnymi w temperaturze donosowej (32-35°C), wraz ze zdolnością do tworzenia stabilnych miceli i enkapsulacji hydrofobowych leków, zwiększając tym samym ich rozpuszczalność i stabilność w środowiskach wodnych, z wartością równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) wynoszącą 22. Z kolei Poloxamer® 188 (P188) (znany również jako Pluronic F68) wykazuje słabsze zachowanie termoczułe, ale oferuje wyższą zdolność solubilizacji ze względu na większą hydrofilowość i wyższą wartość HLB (29). Wykazano również, że P188 wykazuje efekt “maskujący” poprzez minimalizację adsorpcji białek i unikanie szybkiej eliminacji przez układ siateczkowo-śródbłonkowy (RES).

Te dwa Pluronics® otrzymały zatwierdzenie Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w aplikacjach farmaceutycznych i biomedycznych in vivo i zostały uznane za biokompatybilne i bezpieczne do podawania donosowego, bez wywoływania podrażnienia śluzówki czy toksyczności. Połączenie PF127 z P188 w podawaniu donosowym ma na celu osiągnięcie zrównoważonego zachowania termicznego, zwiększonej rozpuszczalności i przepuszczalności leku, szybszego początku działania, zwiększonej biodostępności i zoptymalizowanej enkapsulacji leku, prowadząc wspólnie do lepszej penetracji mózgu, jednocześnie rozwiązując problemy, z którymi boryka się wielu pacjentów przy połykaniu doustnych form leku i unikając niedogodności podawania dożylnego.

Czy zoptymalizowana formulacja przyspiesza działanie leku?

W badaniu opisano nową formulację zoptymalizowanych termoreaktywnych miceli na bazie Pluronic zawierających citalopram do podawania donosowego. Na podstawie badań wstępnych opracowano system nośnikowy o odpowiednich właściwościach koloidalnych, który mógłby przezwyciężyć ograniczenia związane z ogólnoustrojowymi działaniami niepożądanymi i opóźnionym początkiem działania poprzez zwiększenie rozpuszczalności citalopramu i wykorzystanie właściwości uwalniania leku wyzwalanego temperaturą termoczułych PM, podkreślając kluczową rolę optymalizacji mieszanek polimerów termoreaktywnych w celu poprawy donosowego podawania antydepresantów.

Badanie szczegółowo opisuje kompleksową charakterystykę fizykochemiczną, uwalnianie in vitro i ocenę in vitro przepuszczalności leku w warunkach donosowych, kładąc podwaliny pod przyszłe postępy w ukierunkowanym donosowym podawaniu antydepresantów o odpowiedniej skuteczności terapeutycznej. “Nasze badanie pokazuje, że termoreaktywne micele polimerowe mogą znacząco zwiększyć biodostępność citalopramu przy podaniu donosowym, co potencjalnie prowadzi do szybszego początku działania przeciwdepresyjnego” – stwierdzają autorzy badania.

Godną uwagi cechą funkcjonalną miceli polimerowych było to, że posiadają one zachowanie termoczułe, z wartością LCST około 31°C. Ta wartość jest kinetycznie wygodna, ponieważ wspiera stabilność w temperaturze pokojowej, jednocześnie ułatwiając ukierunkowane uwalnianie leku w temperaturze jamy nosowej wynoszącej 35°C. Łączenie Pluronics jest również powszechnie stosowaną taktyką dostosowywania żelowania lub charakteru termoczułego, podobnie jak w tym przypadku dla aplikacji donosowych.

Czy nowa formulacja zwiększa uwalnianie i przenikanie leku?

Osiągnięto wydajność enkapsulacji wynoszącą 88,85 ± 1,23%, co oznacza dość efektywne ładowanie CT do rdzenia miceli. Ponadto, uzyskano 95-krotny wzrost termodynamicznej rozpuszczalności CT w porównaniu z początkowym CT. Ten znaczny 95-krotny wzrost może wynikać z następujących synergistycznych mechanizmów: (i) solubilizacji w nanoskali z małym rozmiarem miceli; (ii) wysokiej wydajności enkapsulacji zmniejszającej frakcję wolnego krystalicznego leku; oraz (iii) amorficznego stanu CT po liofilizacji, również przyczyniającego się do szybkiego rozpuszczania.

Inkubacja w mediach biologicznych (SNES, PBS i CSF) ujawniła wzrost wielkości cząstek po 0,5 godziny inkubacji, co przypisano wysokiej sile jonowej mediów biologicznych wpływającej na strukturę miceli.

Badanie uwalniania leku in vitro przeprowadzono metodą woreczka dializacyjnego w warunkach sink, umieszczając rozpuszczoną w wodzie formulację liofilizowaną i wyjściową zawiesinę wodną CT w probówkach dializacyjnych zanurzonych w SNES (pH 5,6) w temperaturze 35 ± 0,5°C. Próbki pobierano w określonych odstępach czasu i analizowano za pomocą HPLC. Dane uwalniania kumulatywnego CT poddano różnym podejściom matematycznym (modele zerowego rzędu, pierwszego rzędu, Hixson-Crowell, Higuchi i Korsmeyer-Peppas) w celu interpretacji kinetyki uwalniania.

Badanie przenikania leku in vitro przeprowadzono za pomocą zmodyfikowanego testu dyfuzji horyzontalnej Side-by-side®, wykorzystując membranę celulozową nasyconą mirystynianem izopropylu jako barierę dyfuzyjną między komórkami dawkującymi i akceptorskimi. Badanie przeprowadzono w temperaturze 36,5°C, z SNES (pH 5,6) jako medium dawkującym i PBS (pH 7,4) jako fazą akceptorską. Strumień (J) i współczynnik przepuszczalności (Kp) obliczono na podstawie ilości CT przenikającego przez membranę.

Czy kinetyka uwalniania potwierdza skuteczność systemu?

Dane dotyczące uwalniania leku in vitro i przenikania dodatkowo potwierdziły funkcjonalne zalety formulacji, ponieważ zaobserwowano 25-krotny wzrost uwalniania leku i 4-krotny wzrost przepływu leku przez nos w porównaniu z nieformułowanym CT. “Znaczący wzrost przepływu leku przez błonę śluzową nosa potwierdza potencjał tej formulacji do szybszego dostarczania citalopramu do mózgu” – zauważają badacze. Takie ulepszenia są zgodne z efektami wysoce wydajnej solubilizacji, zmniejszonymi długościami drogi dyfuzji dla cząsteczek leku desorpcyjnych z nośników w nanoskali oraz zachowaniem termokinetycznym wyzwalanym przez warunki nosowe.

Badania kinetyki uwalniania leku wykazały, że najbardziej odpowiednim modelem kinetycznym dla początkowego uwalniania CT w SNES był model Korsmeyer-Peppas (R² = 0,9953), podczas gdy model pierwszego rzędu najlepiej opisywał uwalnianie leku z CT-PM3 (R² = 0,9809), wskazując na zależność mechanizmu uwalniania od stężenia leku w micelach.

Podsumowując, termoczuły system miceli polimerowych jest obiecującym podejściem do rozwiązania wyzwań związanych z donosowym podawaniem leków ukierunkowanych na mózg. Jednak dalsze badania farmakokinetyki in vivo, długoterminowej stabilności i cytotoksyczności powinny być przeprowadzone w celu potwierdzenia bezpieczeństwa, rzeczywistej skuteczności i powtarzalności. Co więcej, ta formulacja może służyć jako baza dla dodatkowych rozwojów w dziedzinie donosowych systemów dostarczania leków.

Podsumowanie

Depresja, dotykająca około 280 milionów ludzi na świecie, jest jedną z najczęstszych chorób psychicznych i główną przyczyną niepełnosprawności. Citalopram, będący selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), jest powszechnie stosowanym lekiem pierwszego rzutu w jej leczeniu. Tradycyjne formy podawania leku napotykają jednak na istotne ograniczenia. Nowe badania skupiają się na donosowym systemie podawania citalopramu z wykorzystaniem termoreaktywnych miceli polimerowych opartych na Pluronics®. System ten wykazał znaczącą poprawę właściwości leku, w tym 95-krotny wzrost rozpuszczalności i 25-krotny wzrost uwalniania w porównaniu z nieformułowanym citalopramu. Micele polimerowe, aktywowane w temperaturze jamy nosowej (35°C), zapewniają kontrolowane uwalnianie leku i jego lepszą biodostępność. Badania potwierdziły wysoką wydajność enkapsulacji leku (88,85%) oraz 4-krotny wzrost jego przenikania przez błonę śluzową nosa. Ta innowacyjna formulacja może stanowić przełom w terapii depresji, oferując szybszy początek działania i mniej działań niepożądanych w porównaniu z konwencjonalnymi metodami podawania leku.